Vivere est cogitare.: BasicResearch

しかし、すごいかと思いきや、紹介してくれた論文がPubMedでは全くひっかからないおかしな論文だったりする。情報源が結局、人がオンラインにあげている情報なので非常に不適切なものも。このコードだって、全くもってダメなコードである。RHRV ライブラリの使い方がなっていないし、不親切極まりない。単にRHRVというパッケージがあると教えてくれるだけの方が親切な気もする。

ChatGPTこの先どうなるかしら。

# 心電図データを読み込む

data <- read.csv("ecg_data.csv")

# RHRVを使用して心拍変動を抽出する

library(RHRV)

ecg_data <- createNIHRLEDFilteredECG(data$Time, data$ECG)

hrv_data <- computeHRV(ecg_data)

# ICAを使用して周波数成分を抽出する

library(ica)

ica_result <- fastICA(hrv_data$freq[,c("LF","HF")], n.comp = 2)

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Rubin因果モデルの詳細については、MatchItパッケージのドキュメントなどを参照

2023/04/30

Skin sympathetic nerve activity monitoring / 不自由さをはらむ自由な社会

走りながらPodCastを聞いていて、「自由な社会とは、不自由さを感じる社会」という言葉に妙に納得してしまった。

先日病院で、A先生が、「重要な研究だから早く始めたいのに、倫理審査だのなんだのとめんどくさいことが多すぎる。これでは自由に研究ができない」と嘆いておられて、まあ個人情報保護とかいろいろ大変ですからねぇという話をしていた。これも「自由な社会」ならではの不自由さだろう。

自由な社会とは、自分の思い通りにしようとしたら時間がかかるのだ。そういう不自由さこそが、独裁や独善的な決断を妨げ、その他の人の自由さを担保している。思想や発想は自由だ。しかし行動には不自由さが伴う。それこそが自由な社会が維持されるための要素なのかもしれない。

交感神経活動のモニタリングをどうにかできないかと思っていたら、面白い論文があった。

心電図の電極でモニタリングできるとしたら、簡便かつおもしろい。

https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.utokyo.idm.oclc.org/29150306/

https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.utokyo.idm.oclc.org/31756526/

https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.utokyo.idm.oclc.org/35307584/

Nature Protocol

ECG and LabChart

https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.utokyo.idm.oclc.org/32313253/

普通のECGの波形からでも取り出せるのか？
https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.utokyo.idm.oclc.org/34619363/

sympathetic nerve review

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31337503/

2023/02/20

Xu F, Zhang C, Liu C, Bi S, Gu J. Relationship Between First 24-h Mean Body Temperature and Clinical Outcomes of Post-cardiac Surgery Patients. Front Cardiovasc Med. 2021 Sep 23;8:746228. doi: 10.3389/fcvm.2021.746228. PMID: 34631839; PMCID: PMC8494946.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34631839/

心臓手術後24時間の低体温が予後と関連すると。

Hartmann C, Winzer S, Pallesen LP, Prakapenia A, Siepmann T, Moustafa H, Theilen H, Barlinn J, Gerber JC, Linn J, Reichmann H, Barlinn K, Puetz V. Inadvertent hypothermia after endovascular therapy is not associated with improved outcome in stroke due to anterior circulation large vessel occlusion. Eur J Neurol. 2021 Aug;28(8):2479-2487. doi: 10.1111/ene.14906. Epub 2021 Jun 4. PMID: 33973292.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33973292/

（自然に）低体温になったStrokeの症例で、低体温は予後の改善にはつながらなかったと。

Ziolkowski N, Rogers AD, Xiong W, Hong B, Patel S, Trull B, Jeschke MG. The impact of operative time and hypothermia in acute burn surgery. Burns. 2017 Dec;43(8):1673-1681. doi: 10.1016/j.burns.2017.10.001. Epub 2017 Oct 28. PMID: 29089204; PMCID: PMC7865205.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29089204/

熱傷の手術において、手術時間と低体温、合併症には関連がある。

Xu H, Xie Y, Sun X, Feng N. Association between first 24-h mean body temperature and mortality in patients with diastolic heart failure in intensive care unit: A retrospective cohort study. Front Med (Lausanne). 2022 Dec 20;9:1028122. doi: 10.3389/fmed.2022.1028122. PMID: 36606048; PMCID: PMC9807784.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36606048/

拡張期心不全でICU に入院した患者の体温と予後に関して、低体温は患者の予後と関連していたが、高体温は関連しない。

Tupone D, Madden CJ, Morrison SF. Central activation of the A1 adenosine receptor (A1AR) induces a hypothermic, torpor-like state in the rat. J Neurosci. 2013 Sep 4;33(36):14512-25. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1980-13.2013. PMID: 24005302; PMCID: PMC3761054.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24005302/

A1ARの活性により低体温が引き起こされる

2022/12/02

Glymphatic system and anesthesia; Sleeping drive metabolite clearance

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24136970/

Xie L, Kang H, Xu Q, Chen MJ, Liao Y, Thiyagarajan M, O'Donnell J, Christensen DJ, Nicholson C, Iliff JJ, Takano T, Deane R, Nedergaard M. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013 Oct 18;342(6156):373-7. doi: 10.1126/science.1241224. PMID: 24136970; PMCID: PMC3880190.

Glymphatic system

脳にはリンパ系システムがないとされていたが、脳に存在するリンパ系システムとして認識されたシステムの名称。具体的には髄液や間質液のことを指す。

このGlymphatic system が覚醒時と睡眠時（もしくは麻酔時）で異なり、睡眠時には髄液系の拡張によって、Aβといった代謝産物の排泄が促進されるかどうかの検証、

結果、髄液量は睡眠時には増加し、クリアランスについても増加が確認された。

睡眠時と麻酔時では差は認めなかった。

このため、睡眠というよりadorenagic stimulationがこのGlymphatic systemの拡張及び収縮に関与しているのではないかとの仮説から、adrenaline inhibitorsを投与したところ、inhibitorの投与によってもGlymphatic systemの増加が認められた。

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面白いなと思うが、本質は睡眠というより、交感神経の興奮が主だったというところ。

麻酔と睡眠に差がないというのであれば、麻酔をかけることで、脳の代謝産物の排泄を促し、

より健康になれるとも思ってしまうが、それはかなり早計だろう。

むしろ、いかに交感神経の活動をコントロールするかが脳の代謝に重要か。

Nature2021

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03489-0

A&A Review

https://journals.lww.com/anesthesia-analgesia/Fulltext/2019/04000/Glymphatic_System_Function_in_Relation_to.20.aspx

2022/11/22

Mitochondrial Reversible Changes and diastolic function

Circulation 2020

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006170

Ratを使用した実験モデル。

Aorta banding によってoverloadを起こした状態、及びその解除後にDiastolic functionが

どのように変化するか、その変化とミトコンドリア機能(mitochondria bioenergetics）の

2021/10/28

Peripheral neuropathy and Schwann cell

MEMO

Schwann tube (Bungner band)

神経再生時に標識となるシュワン細胞によるバンド

Schwann cell marker

成熟に伴い発現の変化を伴わないもの

　ErbB3, L1, p75NTR, Sox10

成熟に伴い変化するもの

　immature GFAP, S100, Oct6, O4, MAL Galectin, Desmoyokin, Reelin, Decorin

Schwann cell precursor

Schwann cellとは形態や生存条件が異なる。vitroでは神経細胞共存化でのみ生育

　軸索損傷でも死んでしまうが、neuregulin 1を加えてやると生存できる。

　神経細胞からのNotch, neureglin 1そしてlamininによってprecursor cellsは増殖するようだ。

　TGF-b, NGFは独特な役割を果たす。TGF-bは正常な状態ではSchwann cell増殖を促進するが

　損傷を受けた胎生期の神経ではSchwann cell killerとして働く。

　Embryoの時期にはこのprecursor が発現しない状態でも神経は決められた場所にまでその

　軸索を伸ばすことができる。

　nerve fasciculationに関連している。

神経損傷とSchwann cells

axonotmesis　軸索断裂　軸索のみが損傷を受ける。Schwann cellはintact

neurotmesis 神経断裂　Schwann cell 基底膜を含めて全てが損傷を受ける

　neurotmesisでは神経再生は非常に遅い。軸索断裂では3-4wで戻ることが多い。

軸索損傷時Wallerian degenerationにおいては dedifferentiation and activationをおこす。

ではdying backのような現象ではどのように振る舞うのか？

Wind up phenomenon

C繊維への継続的刺激により活動電位の頻度が増加すること

Wind-up is a frequency-dependent increase in the excitability of spinal cord neurones, evoked by electrical stimulation of afferent C-fibres.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10704997/

2021/09/23

MEMO Image J 同じサイズで画像を切り取りたい時

ImageJ

同じサイズで画像を切り取りたい時、（拡大写真の大きさを揃えたいなど）

10/24/2021

ここに書いてあるこんなめんどくさいマクロを組まなくても、

Edit > selection > restore selection で簡単に同じ大きさの画像を切り取れた。

Plugin > Macro > Record

Rectangle で適当に切り取る。　

MacroにmakeRectangle(X1, X2, X3, X4) と設定されるので適当に変更して保存

X1 x軸　X2 y軸　X3 横の長さ X4 縦の長さ（X1, Y1 は0にしておいて問題ない）

同じサイズで切り取りたい画像を開き、このマクロを実行する。

左上(0,0)にRectangleが表示されるので、Ctrlを押しながらマウスで移動させる。

切り取りたいところにRectangleを移動させて切り取る。

Rectangle以外の形状でも同じ

2021/05/01

UMAP　とは

自分の勉強のためのメモ

UMAP and t-SNE

高次元データを二次元データに落とし込むアルゴリズム。可視化ツールと言っても良いのか。

UMAPのほうが処理の効率がよく、情報量が増えても処理力が落ちない。

高次元データ

SingleCell RNA Sequenceで得られる情報にはそれぞれの細胞毎のそれぞれのmRNAの情報

含まれている。例えば2000個の細胞それぞれにおいて、5000個のmRNAの発現量の情報がある

最終的に知りたいことは、この2000個の細胞にどのような特性があるのか、

特性毎にカテゴリーに分けたい。この5000個のmRNAの発現量の情報を使って。

その際に使うのがこのUMAPとt-SNEである。

最終的な成果物はX-Y、もしくは3次元のマッピング情報でそれぞれの細胞が似通っている

ものは近くに、にていないものは遠くに配置される。

ただしこの距離は相対的なものである。

https://pair-code.github.io/understanding-umap/

https://qiita.com/odanny/items/06ab88353bcee7bf6aa7

2020/11/11

The solvent capacity constraint and dynamic enzyme-cost flux balance analysis

相分離とはまた違った概念として

solvent capacity constraint 溶解容量制限

細胞の中に存在するタンパク質は電荷を持っていて細胞質の中に"溶けている"のだが、あまりにもたくさんのタンパク質が細胞内にあると、溶けられない。細胞内のタンパクの発現はこの溶媒（細胞質）によって制限されている。

Cytoplasmic crowding can act as a constraint on flux balance simulations

で、それをシミュレーションを使って理論的に分析するのが

Dynamic enzyme-cost flux balance analysis とかFBAwMC。

がん細胞での代謝亢進を解明するのに使えるかもしれない。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2270259/pdf/1752-0509-2-7.pdf

2020/08/09

Early molecular oxidative stress biomarkers of ischemic penumbra in acute stroke

Lorenzano S, Rost NS, Khan M, et al. Early molecular oxidative stress biomarkers of ischemic penumbra in acute stroke. Neurology. 2019;93(13):e1288-e1298. doi:10.1212/WNL.0000000000008158

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31455665/

脳梗塞を起こした患者216人のデータから、ペナンプラと酸化ストレスバイオマーカーの関連を示した論文。

統計方法はシンプルで単変量解析からステップワイズで多変量解析を行い、これらののバイオマーカーがペナンプラの有り無しで差があるかを見ている。バイオマーカーは病院到着時と9時間後の2回測定しており、tPA治療を交絡因子として多変量解析している。

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ペナンプラをどのように同定するか。

MRI で PWI - DWI mismatch

このpenumbra の大きさとoxidative stress biomakers が相関しているという話。

ミスマッチが20%以上の群ではF2-isoPs 及びORACpcaが高かったと。

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この研究によって何が得られるかということなのだが、まだ助かる可能性のあるpenumbra領域の大きさをバイオマーカーによって推定できる可能性があるということと、これが後々の治療可能性につながるかという点だろうか。またラクナ梗塞のような分水嶺領域の高速に関してはミスマッチでペナンプラの有無を判断するのは適していないとのこと。確かに。

8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguoanosine(8-OHdG) ：先行研究で使用されているミトコンドリアDNAの損傷を示すバイオマーカー

ORAC oxygen radical absorbance capacity assay は細胞全体の損傷を示すものであると。

しかしこの引用文献、どっちも1998年だ(しかも同一人物）

Cao G, Giovanoni M, Prior RL. Antioxidant capacity in different tissues of young and old rats. Proc Soc Exp Biol Med 1996;211:359–365.

Cao G, Prior RL. Measurement of oxygen radical absorbance capacity in biological samples. Meth Enzymol 1999;299:50–62.

なぜバイオマーカーをこれにしたんだろうか？

F2-isoPs

MMP

hs-CRP

この論文では予後との関連は示しておらず、今後の課題であるとしている。

何かこのペナンプラに対して保護的に働く因子があれば、そしてその治療効果がバイオマーカーによって同定できれば治療薬としての可能性が見えてくるだろう。

2020/05/08

Hormesis (link)

古いけど読んでみたい論文

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6695170

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28944077

Hormesis is the phenomenon and estimation that molecules in the low concentration have different behavior in the cell compared to that of the high concentration. For example, Fe and Cu are dangerous substances creating antioxidant chemicals in the cell, but a low dose of those metals are mandatory for our body.
The threshold model, prevailing in toxicology, would be replaced by the hormesis theory if the mechanism of hormesis was proven molecularly.
Pre- and postconditioning were also explained by this theory.

I guess that it is the same concept of protein droplet or fifth folding and signaling system...

日本語でホルミシスと検索をかけるといかにも怪しい、インチキ臭いサイトや説明しか見当たらない。悲しいことだ。

2020/05/06

相分離生物学

別の本を買おうとしたら、アマゾンがおすすめしてくれたので、へぇと思って買った
本だったのだが、面白かった。

この発見は生物学のパラダイムシフトを起こすかもしれない。

この液ー液相分離を初めて発見した研究者は数年以内にノーベル賞を取るかもしれない。

そして私がこれから取り組もうとしている内容にも影響を与えてくれる。

熱い分野だと感じるとともに、なぜ今までこれに気づかなかったのか！という研究手法の制限からくる研究者の思い込みがいかに危険かという点も勉強になった。

2020/05/04

生命科学の実験デザイン

https://www.unp.or.jp/ISBN/ISBN978-4-8158-0950-8.html

もう一度実験デザインについて学び直そうと思って買った本。
独特の日本語を使っているところがとっつきにくいが（反復体とか）、

素晴らしい本だと思った。　一生ものの本かもしれない。

例題は全く公衆衛生的ではない。細胞生物学的でもなく、
どちらかというと、生態学とか自然科学よりな例題が多い。

2020/04/16

Tuberculosis utilizes hydrogen sulfide generated by hosts

単純にすごいなーと思った論文。
本当にすごい。
この論文１本書くためにどんだけ実験したんだろうか。

結核菌がホストが産生するH2Sを利用して自身のATP産性能を高めて増殖している。

Hydrogen sulfide stimulates Mycobacterium tuberculosis respiration, growth and pathogenesis
https://www.nature.com/articles/s41467-019-14132-y

使用しているのは
CBS+/-マウス（H2Sの発現が減少する）、徐放性のH2S供給薬剤、CBS薬くらいだが、分子レベルまで解析している。

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