2019/12/08

association between stroke and hypotension in cardiac surgery



Defining an Intraoperative Hypotension Threshold in Association with Stroke in Cardiac Surgery.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29889106

Anesthesiology. 2018 Sep;129(3):440-447.

解析の方法がとても気になった論文 オタワ大学から

心臓手術時の低血圧の持続が術後の脳卒中と関連があるかをみたコホート研究

2009-2015までの心臓血管手術(CPBを用いた)を受けた患者を対象とし、
術中の低血圧を調べた。血圧はカテゴリー化し、MAP  <55  55-64  65-74  とした。
primary outcome 術後脳卒中
propensity score adjustmentを併用したロジスティック回帰モデルを使用。

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しかし血圧は継時的なもので、低い時間帯もあれば高い時間帯もあるでしょうに
というところをどういうふうに調整するかがとても気になった。

結果
登録人数は 7457人 15秒ごとに血圧は自動的に収集されている。
人工心肺前、中、後で上記のどの血圧カテゴリに入っているかをランク付けした。
propensity matchingは
年齢、性別、BSA、EF、高血圧、心不全、末梢血管障害、Afib、肺高血圧、心膜炎の有無、心筋梗塞の有無、脳卒中の既往、内頸動脈疾患の有無、糖尿病、腎障害、透析の有無、手術内容、operative priority(?)、手術前の心停止の既往、CPB時間、CPB中の最低Ht、輸血量、トランサミン使用量
でマッチングした。

non parsimonious multivariable logistic regression modelを用いて脳卒中のリスク因子を洗い出した。先行文献からの脳卒中のリスク因子は
年齢、性別、TIAの既往、脳卒中の既往、内頸動脈疾患の有無、高血圧、糖尿病、再手術、CPBの時間、術後のAfib、複合手術であった。

これらのリスク因子に対して血圧が交互作用として働くことを検証するために今回の解析を行った。

感度分析
1)最も長い血圧低下時間とStrokeとの関連を調べた。
2)またpre post CPBはどちらも拍動血圧であるので、これらを統合した解析も行った。
また
3)低血圧の総時間についても解析を行った。
4)域値の検討を行った。麻酔導入前の血圧からの下げ幅がどの程度であったかと結果との解析を行った。

結果、脳卒中はn=111出会った。

Table 1で患者属性の比較
Table 2でそれぞれのMAPカテゴリの頻度(min)を比較
(ここまでは調整されていないcrude dataでの比較)
Table 3 matchingさせた場合に 10minの低血圧がORをどれだけ上げるか(下げるか)の比較。

#  しかし何を基準としているんだろう。 MAP > 75 がOR 1.00なのか? 

Table 4 多変量解析 このテーブルは面白くて低血圧が起きているのがCPB中だとORが高く出ている。また高血圧の既往があると、脳卒中になりやすいという結果も出ている。
New onset of Afibも高い

Table 5 Table 6はそれぞれ感度分析

CPB中は脳の代謝が低下していても、血圧は維持する必要がありそうだと。

この論文面白いな。


New anti-opioid system


NEJMの clinical implications of basic researchに載っていたもの。

Scienceの2019 Sepに掲載されたこの論文の紹介。

https://science.sciencemag.org/content/365/6459/1267.long


オピオイド作用の増強について、新たなメカニズムを見つけたという報告。
C. elegans に人間のmu opipod 受容体発現させる。そしてモルヒネを投与し、
これらの線虫の中で、opioidに過剰反応するものを選択していき、
その中でも反応が早く、リカバリーも早い線虫を選択、遺伝子変異を調べてみた。

egl-19

frpr-13

の2つの遺伝子変異が確認された。frpr-13はGPR139受容体と関連している。
frpr-13により、mu opipod 受容体の活動が活性化することが明らかとなった。
GPR139受容体のアゴニストにより、モルヒネの作用は減弱した。
GPR139受容体のk/oマウスではモルヒネの作用が増強した。

GPR139受容体はGタンパク結合受容体の1つであるが、orphanとされその機能がわかっていなかったが、この報告により、その作用が明らかとなった。

アゴニスト薬の開発により、オピオイド中毒に対する拮抗薬の開発につながるかもしれない。


これも面白そう。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31435015

antifreeze method to protect cells



爬虫類の中には冬眠ではなく、自分の体自身を凍結させて
しまうものがいるらしい。
細胞自体は凍らせないが、間質、血液は凍る。

https://www.nationalgeographic.com/animals/2007/02/frog-antifreeze-blood-winter-adaptation/


体外循環で特に循環停止になった時に、血糖値が上昇するのも、
これと同じ仕組みなのだろうか。


この論文も読もう。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29188429

2019/12/03

lactate after cardiac surgery


When and how lactate pattern affects the mortality.


the maximum lactate level?

the time of maximum lactate?

up down or continuous high?

1 no hyperlactatemia

2  > 8 mmol and early

3  > 8 mmol  and late

4  > 4 mmol and early

5  > 4 mmol  and late


2019/11/24

Spatial Epidemiology 空間集積性



市町村ごとの疾患Aの有病率や死亡率を人口で割った「だけ」(もちろん年齢調整をして)の値で比較することの無意味さについて

人口が異なる(少ない地域と多い地域)場合に、その死亡率や有病率の分散が異なるために一概には比較できない。

ではどうするか?

死亡率のばらつきをガンマ分布で捉え、死亡率の事前確率(これが人口によって異なる?)を求めるためにBayesian inferenceを使用する。

ちなみに市町村という単位での分析では(県や国という単位でも)
人口比が異なるので、こういった空間補正が必要となるが、二次医療圏は
人口比率が似かよっているのでそのまま比較できるらしい。
二次医療圏って色々と便利なんだな。

(ここまでは予習のメモ)
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実際の授業のメモ

期待死亡数が人口が少ないと非常にばらつくことが横軸に期待死亡数、縦軸にSMR(標準化死亡比)をとると顕著にわかる。

SMRは基準集団に対する相対死亡リスクが一定である(固定効果)と考えるという前提での
最尤推定値である。
しかし、基準集団に対する相対死亡リスクは一定であるのか、ここを確率関数として扱うべきであるというのがBayesian統計なのである。

ここで Frequentist(今までの統計)とBayesianの違いを見てみると、

Frequentist
 推定したいパラメータを定数(=母数)として考える。
 ある数(例えば死亡リスク)が知りたいと思う。するとこの死亡リスクはすでに
 絶対値として存在する真の値があるという前提を持つ。
 で、
 この真の値をデータから推定しようというのがFrequentist であり、
 標本を調査して、頻度分布や確率分布を作る。
 確率関数 f(標本データ | 推定したいパラメータ) という関数で考える。

Bayesian
 推定したいパラメータは不確実なもの(揺れ動く)であると考える。
 推定したいパラメータも確率変数である。
 では推定したいパラメータの確率分布はどうなるのか?これをベイズを使う。

 <復習>
 推定したいパラメータの確率分布をとりあえず p(θ)とおき、事前分布と呼ぶ。

 データが取れた時には同時分布を考えることができる。

 p(θ, d) = p(θ) ƒ(d | θ) 

 この左辺が事後分布と呼ばれる。 そう言われるとまあその通りなのだが、

 p(θ, x) ∝ p(θ) ƒ(d | θ)  事前分布 * 尤度

(∝ 比例する)

推定値性質や分布は一定の分布に従い、その際の尤度も一定の分布に従うため、
その分布を決定した上で解析を行う。
事前分布には無情報事前分布を使うことが多い。 

(無情報事前分布ってなんだ?)
 事前分布に関してまったく情報がない場合に使用される分布。
 でもこれが一様分布なのか、何を使うのか? 

SMRの話に戻る。
死亡は人口の中でまれにしか起こらないのでポアソン分布に従う。

すると ƒ (di | θi, ei)  =  (θi ei)^di * exp(-θi ei) /  di!  
となり、 その期待値と分散はそれぞれ

E(di) = θi ei  Var (di) = θi ei 

となる。

さて事前分布はどうなんだというと、尤度がポアソン分布の場合は事前分布はガンマ分布となる。そこで、推定したいパラメータ(SMRで言うところの相対死亡リスク)の事前分布は

 g (θ | a, ß)  =  ß (ßθ) ^(a-1)  * exp (-ßθ) / Γ(a)  


E(θ) = a/ß  Var (θ) = a/ß^2  (?ここ怪しい)

となる。なんだいきなり、aやßが出てきた。この a ßはSMRでいうところの標準死亡
、推定量である。

で、事後分布も同じようにガンマ分布に基づくので、その期待値は結局

E (θ | ei, di, a, ß ) = (a + di)/ (ß + ei)となる。

これがベイズ理論で求めるSMRとなる。

やっていることを言葉にすると、
母数が異なる集団を比較するのに、年齢調整をしただけでは無駄だということであり、
分散を調整しなければならない。分散を調整するのに、
事前確率という確率変数を取り入れようぜ 

ということなのだ(と私は理解した)

で、フルベイズと経験ベイズの2通りがある

空間集積についても授業では取り扱ったのだが、それはまた今度。

頭が疲れた....








Time-weighted method


継時的に測定する血液ガスや血糖値のようなデータをどのように扱うかは
色々統計学的に工夫がされているのだが、
そのうちの一つ。

Time-weighted method

もともと JAMAの血糖値が予後にどの程度関与するかについての研究で
用いられたのが初めてのよう。

Glucose Control and Mortality in Critically Ill Patients
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14559958


継時的に測定した血糖値をTime weightする。さらに血糖値を6カテゴリに分けて
どのカテゴリにいた時間が最も長かったか(percentage)で示し、
survivor vs non survivorでの比較を行なっている。

表は



これをみると、nonsurvivorsの患者では、血糖値が高くなっている時間が長そうに見える。
逆に低血糖は変化なさそう。


次のこの表が曲者というか、わかりにくい。



まず血糖値のカテゴリレベルにかかわらず、インスリン投与のORが有意に高く、これを解釈すると、インスリン投与した群のほうが死亡率が高いという結論になる。
つまりインスリンを使用せずに血糖コントロールせよと?
そして入れ子になっている Time spend in glucose band tertileが
ややこしい。 このバンドにどの程度長くいたか(全体の期間の中で)でORが変わるという分析なのだが、人ベースではなくて、血糖値ベースで分析をしているということか?

例えば観察期間中に60%は 80-110の血糖値で 40% は 145-180の血糖であった人は、
この表だと2回分析される対象として組み込まれているという事になるのか?

そのあたりがよくわからない。。。でも本文のここから読み取れることはそういうことなんだろうな。

Thus, in higher glucose bands, a shorter duration of exposure was associated with predicted ORs of death of less than 1.0, whereas in lower glucose bands the same phenomenon was associated with predicted ORs of death of greater than 1.0.




RBC transfusion and lactate


解析をしていて、自分の予想を超えた面白い結果が出るとワクワクする。
が、Pubmedで調べてみると、おなじようなことをすでに調べている人がいたりする。

がっかりするというより、この人も同じことを考えているんだと嬉しくなって
どんな人なのか、検索してみたり。

本来の研究に戻って


Metabolic impact of red blood cell exchange with rejuvenated red blood cells in sickle cell patients.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31385330

sickle cell patientsは日本では少ないのだが、NOの研究をしていても出てくる
酸素運搬と臓器について研究するのにとても重要な疾患だ。


小児手術に限った話。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/pan.13310

小児手術における輸血制限のRCT
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27496630